Srpkovitý tvar erytrocytů je důsledkem poruchy tvorby hemoglobinu. Normální lidský hemoglobin (HbA) má záporný náboj, který je o dvě jednotky negativnější než náboj hemoglobinu srpkovitých buněk (HbS). Hemoglobiny HbA a HbS mají stejné α-podjednotky, ale β-podjednotky se liší - glutamin na šestém místě v každém β-řetězci je u HbS nahrazen valinem, což způsobuje zmíněný rozdíl v náboji.
Srpkovitá anémie je dědičná choroba. Hemoglobin homozygotních jedinců se srpkovitou anémií je téměř výlučně HbS. Erytrocyty homozygotů neplní dostatečně svou funkci a tito jedinci umírají brzy po narození nebo ještě před ním. Heterozygotní jedinci s touto chorobou mají naproti tomu pouze 40 % hemoglobinu HbS a žijí normálním životem, i když jejich erytrocyty mají kratší životnost než u zdravých jedinců. Heterozygoti jsou náchylnější k bakteriálním onemocněním (zvýšené množství železa v krvi z rozpadlých erytrocytů je příznivé pro množení bakterií) a snadněji se unaví. Srpkovitá anémie se vyskytuje hlavně v rovníkové Africe. Oblasti, kde je rozšířen gen pro srpkovitou anemii (v některých oblastech je přítomen až u 40 % populace), se značně překrývají s oblastmi, kde je hlavní příčinou smrti malárie (má za následek až 50 % dětských úmrtí). To proto, že jedinci heterozygotní pro HbS jsou odolní vůči malárii.
Původcem malárie jsou prvoci rodu Plasmodium, česky zimnička (třída Haematozoea - krvinkovky). Definitivním hostitelem Plasmodií jsou komáři, mezihostitelem jsou plazi, ptáci a savci. Člověka napadají 4 ze 160 známých druhů tohoto rodu, z nich je nejzávažnější malárie způsobená druhem Plasmodium falciparum. Větší části svého životního cyklu prodělávají v erytrocytech mezihostitelů, kde získávají potřebné živiny rozkladem hemoglobinu. Ten se do nich dostává fagocytózou. Záchvaty horečky jsou způsobeny právě produkty rozkladu hemoglobinu (tzv. hemozoin), které se dostávají do krve po rozpadu napadeného erytrocytu. Plasmodium způsobuje v erytrocytech pokles pH o 0,4. Tyto erytrocyty se pak pomocí proteinových výrůstků na svém povrchu přichytávají na cévní stěny. Kdyby se infikované erytrocyty dostaly do sleziny, zničila by je i s parazitem. Často dochází ke smrti, když se v nějakém životně důležitém orgánu nahromadí příliš mnoho erytrocytů, a sníží se tak průtok krve.
Jedinci se srpkovitou anémií mají ve svých kapilárách asi 2 % srpkovitých erytrocytů. U lidí, kteří mají navíc malárii, se tento počet zvyšuje asi na 40 %. Normální erytrocyt si udržuje vyšší koncentraci K+, než je v krevním séru. Když erytrocyt srpkuje, propustnost jeho membrány se zvyšuje, takže koncentrace K+ v srpkovitých buňkách je nižší než v normálních erytrocytech. Parazit způsobující malárii vyžaduje vysokou koncentraci K+, a tak nemůže v srpkovitých buňkách dlouho přežít. Díky srpkovité anémii jsou tak lidé trpící tímto onemocněním odolnější vůči malári.
